чем опасно повышение алт и аст при беременности

Лекарственные поражения печени и поражение печени при беременности: патогенез, диагностика и лечение

В статье представлены современные данные о патогенезе лекарственных поражений печени, развивающихся в результате непосредственного токсического поражения печеночной ткани или вследствие опосредованного воздействия на метаболические процессы в печени и идиосинкразического ее поражения. Приведена современная классификация лекарственных поражений печени – острых, хронических, сосудистых, опухолевых и др. Представлены диагностические критерии и возможности фармакотерапии. Перечислены и охарактеризованы поражения печени, возникающие иногда при беременности, в том числе индуцированный беременностью внутрипеченочный холестаз и его лечение с использованием препаратов урсодеоксихолевой кислоты, в части случаев – адеметионина. Представлена характеристика острой жировой дистрофии печени, ее патогенез и лечебная тактика, а также HELLP-синдром. Заключительный раздел статьи посвящен течению беременности при наличии различных заболеваний печени (вирусных гепатитов, аутоиммунных заболеваний печени, болезни Вильсона, холелитиаза и др.)

Все лекарственные вещества, принимаемые внутрь, из желудочно-кишечного тракта поступают непосредственно в печень по воротной вене, выполняющей функцию “входных ворот». В печеночной ткани осуществляются метаболизм и биотрансформация лекарственных средств, в результате которых жирорастворимые неполярные соединения, входящие в состав лекарств, превращаются в водорастворимые производные (метаболиты). Эти процессы осуществляются под воздействием ферментов, образующихся в печени. Ферменты, выполняющие указанные функции, относятся к микросомальной оксидазной системе и ассоциируются с гладким эндоплазматическим ретикулумом печеночных клеток (гепатоцитов) [1,2]. Образующиеся промежуточные метаболиты могут обладать даже более высокой активностью, чем сами лекарства, и оказывать токсическое воздействие на печень при участии цитохрома Р 450.

Три семейства цитохрома Р450 обеспечивают превращение липидов в водорастворимые метаболиты с последующей коньюгацией (связыванием) метаболитов с глюкуронидами, сульфатами и глутатионом, а образующиеся соединения выводятся из организма с желчью и мочой [1,3,4]. У одной группы лекарств печеночная экстракция отличается высокой степенью, и они активно захватываются печеночной тканью, в то время как лекарственные препараты другой группы почти не захватываются печенью из портальной системы крови, а их элиминация обусловлена главным образом метаболическими возможностями печеночной ткани. В связи с этим опасность передозировки последних невелика и повышается только в тех случаях, когда имеется метаболическая недостаточность печени вследствие тех или иных ее заболеваний 1. Активность ферментов, образующихся в печени, частично зависит от врожденных (генетических) факторов, а в качестве потенциальных субстратов ферментной системы цитохрома Р450 выступают эстрадиол, тестостерон, андростерон, прогестерон и гидрокортизон, которые способны подавлять метаболическую актив ность лекарственных веществ [3,4]

Выделяют два варианта воздействия лекарственных веществ на печень: (1) непосредственное токсическое поражение печени с повреждением структуры гепатоцитов (преимущественно их клеточных мембран) или опосредованное воздействие на метаболические процессы в печеночной ткани, например, торможение синтеза белка [1,2] и (2) идиосинкразическое поражение печени по механизму гиперчувствительности, обусловленное иммунными нарушениями, когда экзогенное вещество (лекарство) или его метаболиты, связываясь с белком, приобретают свойство антигена [4]. Соот вет ственно, лекарственные средства можно разделить на истинные гепатотоксины, вызывающие облигатные патологические реакции в печени, и гепатотоксины, обладающие факультативным воздействием на печень (идиосинкразическим) [1,3-7].

Поражение печени после приема гепатотоксических лекарственных препаратов обычно развивается в течение 2–3 месяцев после начала лечения 1.

Диагностика. Важнейшая роль в диагностике ле кар ственных поражений печени принадлежит тщательно собранному анамнезу (связь заболевания с приемом конкретных лекарственных средств).

Большое значение имеет инструментальная диагностика: ультразвуковое исследование печени и поджелудочной железы; лапароскопия; эндоскопическая ретроградная панкреатохолангиография (ЭРПХГ); пункционная биопсия печени с последующим гистологическим изучением биопсийного материала 4.

Из лабораторных диагностических тестов необходимо назвать: общеклинический анализ крови; биохимический анализ крови с определением ферментов цитолиза (АЛТ, АСТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), гамма-глутамилтранспептидазы (γ-ГТП), ферментов холестаза (щелочная фосфатаза, лейцинаминопептидаза – ЛАП), общего билирубина и его фракций, альбуминов, общего холестерина, холинэстеразы, протромбинового времени, иммуноглобулинов, антинуклеарных (ANA) и антимитохондриальных антител (АМА-М2), вирусных маркеров (HBsAg+; IgM анти-HAV и др.) [1,3-7]. Важно установить время, прошедшее с начала приема гепатоксичного лекарственного средства до появления клинической реакции на него [11,12,17,18].

Лечение. Прежде всего необходимо немедленно отменить препарат, который предположительно мог стать причиной поражения печени. Для лечения лекарственных поражений печени чаще всего используют адеметионин (S-аденозил-L-метионин), представляющий собой естественный метаболит организма. Он обладает множеством положительных эффектов: гепатопротективным действием; участием в синтезе фосфолипидов, восстанавливая структуру мембраны гепатоцитов; детоксикационным, антиоксидативным эффектом, участвуя в нейтрализации токсинов и свободных радикалов; антидепрессивным; регенерирующим; антихолестатическим действием, активируя выведение желчных кислот из гепатоцитов; нейропротективным, тонизирующим действием; участвует в синтезе АТФ и вос станавливает энергетический баланс гепатоцитов; нормализует биохимические печеночные сдвиги. Показаниями для лечения адеметионином являются: наличие внутрипеченочного холестаза; жировая дистрофия печени; хронический гепатит и токсические поражения печени различной этиологии, в частности при приеме таких гепатотоксических лекарств, как тетрациклин, трициклические антидепрессанты, пероральные контрацептивы, противотуберкулезные, противоопухолевые, противовирусные средства, алкоголь и др. Эффект наступает уже после двухнедельного курса лечения в дозе 1000-1500 мг/сут. Возможно назначение адеметионина в виде внутримышечных и внутривенных капельных инъекций лиофилизата (раствора) при медленном введении препарата 25.

Используют также урсодеоксихолевую кислоту (УДХК), прежде всего при алкогольной и неалкоголь ной жировой болезни печени; при стеатогепатите и аутоиммунном гепатите; при лекарственных гепатитах и гепатитах иной этиологии, протекающих с холестазом. Отмечена также эффективность лечения препаратами УДХК при других холестатических заболеваниях печени и желчевыводящих путей, сопровождающихся повышением уровня токсичных желчных кислот, ферментов цитолиза и ферментов холестаза. УДХК выполняет роль гепатопротектора, а также фактора “прикрытия» в случаях невозможности (по клиническим показаниям) отмены лекарственного препарата, обладающего гепатотоксическим действием. При лечении препаратами УДХК (Урсофальк, Урсосан) отмечается отчетливый клинический эффект: улучшение или даже нормализация нарушенных биохимических печеночных показателей. Уменьшаются кожный зуд и желтуха. Из побочных эффектов УДХК можно назвать тошноту и (редко) рвоту, анорексию, однако обычно лечение переносится хорошо, а общее состояние больных, как правило, не страдает [26–32]. Средняя суточная доза Урсофалька (Урсосана) – 10-15 мг/кг в 2–3 приема в течение 6–12 месяцев (таблетки по 500 мг).

Глюкокортикоиды используют в основном при среднетяжелых и тяжелых формах лекарственных поражений печени, прежде всего при развитии печеночной энцефалопатии и высокой активности патологического процесса в печени (увеличение активности аминотрансфераз в 5-10 раз по сравнению с верхней границей нормы, высокий уровень билирубина и т.п.). В течение первых 3–5 дней глюкокортикоиды вводят внутривенно, после чего переходят на их пероральный прием (30 мг/сут в пересчете на преднизолон) в течение 2–3 недель [35,37].

Некоторые авторы рекомендуют использовать для лечения лекарственных поражений печени эссенциальные фосфолипиды (Эссенциале форте-Н), но, по нашему мнению, их применение недостаточно обосновано, поскольку они могут усугублять внутрипеченочный холестаз и активировать воспалительный процесс в печени [36].

При приеме некоторых лекарственных препаратов повышается риск развития холелитиаза, неудачно именуемого у нас в стране желчекаменной болезнью, поскольку присоединение к названию болезни слова “болезнь» является тавтологией. Развитие внутрипеченочного холестаза может быть следствием приема таких фармакологических средств, как анаболические стероиды, парацетамол, галотан, половые гормоны, пероральные контрацептивы, вызывающие застой (стаз) желчи в желчном пузыре, перенасыщение желчи холестерином (гиперсатурация желчи) с последующей нуклеацией и осаждением (преципитацией) в виде кристаллов холестерина моногидрата, образованием в желчном пузыре билиарного сладжа, а затем его агрегацией в микролиты и их дальнейшим ростом до крупных желчных камней (конкрементов). В подобных случаях эффективно применение гимекромона (Одестон), обеспечивающего купирование билиарного болевого синдрома и диспепсических явлений за счет спазмолитического действия на сфинктер Одди и усиления холереза, не связанного с продукцией желчных кислот. Гимекромон является фенольным производным кумарина, обладающим способностью повышать синтез желчных кислот в печени, оказывать избирательное спазмолитическое действие на сфинктер Одди в отсутствие сокращений желчного пузыря, купировать болевой и диспепсический синдромы и снижать выраженность воспалительного процесса в желчном пузыре. Фармакотерапия гимекромоном обеспечивает его высокую концентрацию в желчи благодаря почти 100% печеночной экстракции препарата из портального кровотока. Гимекромон не оказывает влияния на глюкуронилтрансферазу почек. Назначают по 200–400 мг (1–2 таблетки) 3 раза в день перед едой; курс лечения составляет 3–4 недели [38].

Беременность и печень

Нормально протекающая беременность обычно не сопровождается какими-либо изменениями в печени. Но существуют болезни печени, индуцированные исключительно беременностью: внутрипеченочный холестаз беременных, острая жировая дистрофия печени беременных, НЕLLР-синдром.

Внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ). Для обозначения этого синдрома используют и другие термины: идиопатическая желтуха беременных, рецидивирующая семейная желтуха беременных. ВХБ представляет собой доброкачественное семейное заболевание, проявляющееся преимущественно на поздних стадиях беременности появлением мучительного кожного зуда и желтухи, которые обычно исчезают вскоре после родов, но часто рецидивируют при повторных беременностях. Этиология неизвестна. Распространен ность не превышает 0,04–0,6%, но в скандинавских странах и в Чили достигает 3%.

В патогенезе ВХБ имеют значение генетические факторы, передающиеся по аутосомно-доминантному типу, а само заболевание (или синдром) характеризуется склонностью (предрасположенностью) к развитию внутрипеченочного холестаза в процессе беременности, который обусловлен гормональной дисфункцией – воздействием эстрогенов, прогестерона и других плацентарных гормонов, вызывающих торможение выработки гонадотропных гормонов гипофиза, что приводит к повышенному синтезу холестерина в печени и нару шению желчеобразования и желчевыведения. ВХБ отличается семейным характером и встречается у родственников первой степени родства.

Клинические симптомы ВХБ обычно появляются в третьем триместре беременности, редко – раньше и включают в себя мучительный кожный зуд (в 100% случаев), нарастающий в ночное время суток, и желтуху (в 20%) с выделением гипохоличного кала и темной мочи. Иногда наблюдаются тошнота и рвота, анорексия, однако общее состояние больных, как правило, не страдает. В сыворотке крови отмечают повышение активности холестатических ферментов (щелочной фосфатазы, лейцинаминопептидазы), 5-нуклеотидазы, γ-глутамилтранспептидазы (γ-ГТП), а также содержания желчных кислот, конъюгированного билирубина. Определяются билирубинурия и снижение уровня стеркобилина в кале. Активность аминотрансфераз остается в норме; снижается уровень протромбина и витамина К. В биоптате печени определяется центролобулярный холестаз без признаков повреждения гепатоцитов, воспаления и некроза, а при электронной микроскопии обнаруживают расширение желчных канальцев, потерю микроворсинок и аномальные митохондрии. Уже на 2–3-и сутки после родоразрешения все перечисленные клинические симптомы и отклонения в биохимических тестах, указывающие на внутрипеченочный холестаз, постепенно исчезают, но обычно рецидивируют при повторных беременностях, а также при приеме эстрогенов (в 60–70% случаев).

Иногда ВХБ может иметь негативные последствия для матери и плода. Возможны преждевременные роды (у 36–40% женщин) и мертворождение. Отдельные авторы полагают, что женщины, страдающие ВХБ, находятся в группе повышенного риска по отношению к таким заболеваниям, как неалкогольный стеатогепатит и панкреатит, вирусный гепатит С.

При дифференциальной диагностике ВХБ необходимо исключить вирусные, алкогольные и лекарственные гепатиты, аутоиммунный гепатит [39,40]. Кроме того, известны и другие наследственно обусловленные заболевания печени, протекающие с внутрипеченочным холестазом, такие как синдром Аагенеса-Саммерскилла (возвратный доброкачественный внутрипеченочный семейный холестаз) и болезнь Байлера (прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз с фатальным исходом). Это генетически обусловленные заболевания и синдромы с аутосомно-рецессивным типом наследования. Как стало известно, патологический ген локализован в 18 хромосоме [20,21].

При лечении ВХБ используют препараты УДХК (Урсофальк, Урсосан) в дозе 750–1000 мг/сут коротким курсом. Иногда назначают адеметионин, являющийся антагонистом холестатического действия эстрогенов и снижающий выраженность холестаза [1–4].

Острая жировая дистрофия печени беременных – наиболее опасное заболевание, связанное с беременностью и характеризующееся высокой летальностью. В основе этого заболевания лежит микровезикулярное жировое поражение печени, которое характеризуется накоплением в гепатоцитах микровезикулярных капель жира, что осложняется нарушением функций их митохондрий и рибосом. В патогенезе острой жировой дистрофии печени имеет значение нарушение митохондриального окисления жирных кислот и дефицит внутриклеточной энергии в гепатоцитах.

Клинически болезнь протекает с фульминантной печеночной недостаточностью и желтухой (у 98% больных), тошнотой и рвотой. В биохимическом анализе крови характерны повышение ферментов цитолиза (АЛТ, АСТ), ферментов холестаза (щелочной фосфатазы, лейцинаминопептидазы), гипербилирубинемия (без признаков гемолиза), тромбоцитопения, нейтрофилез, повышенная концентрация мочевой кислоты. У части больных наблюдается анемия (при кровотечении и синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания).

В инструментальной диагностике используют компьютерную томографию, ультразвуковое исследование (эндоскопическую ультрасонографию), биопсию печени с гистологическим изучением биоптатов, выявляющую массивное отложение жира – жировую инфильтрацию печеночной ткани.

При дифференциальной диагностике следует исключить острый холецистит и холангит; вирусные гепа титы, протекающие с фульминантной печеночной недостаточностью.

Лечение. Скорейшее родоразрешение, вплоть до кесарева сечения, без чего материнская смертность достигает 80%, а после родов – варьируется от 8 до 33% [1-4,28,29].

HELLP-синдром (Hemolisis – H; Elevated Liver enzy mes – EL; Low Platelets – LP). В переводе на русский язык означает: гемолиз; повышение уровня ферментов печени; тромбоцитопения. Впервые описан в 1982 году L. Weinstein.

Этиология этого синдрома неизвестна. Развивается обычно на поздних стадиях беременности. HELLP-синдром принято рассматривать как вариант преэклампсии, протекающей с гемолитической анемией, тромбоцитопенией, снижением уровня гаптоглобина и признаками нарушения функций печени.

HELLP-синдром клинически характеризуется артериальной гипертонией за счет нарушения механизма регуляции артериального давления, рецидивирующим абдоминальным болевым синдромом, желтухой, оте ками, рвотой, появлением судорог. Встречается у 5-10% беременных женщин, чаще – у молодых, первородящих. В части случаев возможен переход от преэклампсии к эклампсии. Протекает с выраженными нарушениями функций печени.

В диагностике используют биохимическое исследование крови, при котором определяются: высокий уровень ферментов цитолиза (АЛТ, АСТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и неконъюгированного билирубина.

Отмечается снижение уровня гаптоглобина в крови и присутствие шизоцитов, представляющих собой фрагментированные пойкилоциты. Этот синдром обозначают, как “микроангиопатический гемолиз». При биопсии печени определяются некрозы гепатоцитов, неспецифические дегенеративные изменения. В дифференциальной диагностике необходимо исключить вирусные гепатиты путем определения соответствующих антигенов и антител.

Материнская смертность составляет в среднем 3% (от 1,5 до 25%), а перинатальная смертность новорожденных превышает 20%.

Лечение. Специфического лечения синдрома HELLP не существует. Наиболее эффективно досрочное родоразрешение. Используют также глюкокортикостероиды, трансфузии крови и ее компонентов 4.

Беременность при наличии заболеваний печени. При беременности течение острого вирусного гепатита А существенно не отличается от такового у небеременных. При этом инфицирования плода не происходит.

Вирусные гепатиты В и С при беременности протекают более тяжело с длительным периодом желтухи, выраженной интоксикацией и печеночной энцефалопатией. Что касается плода, то его инфицирование возможно при наличии на коже ссадин и повреждений. При выявлении в крови у матери HBeAg+ риск инфицирования плода достигает 2-15%.

При наличии у беременных женщин аутоиммунных заболеваний печени – аутоиммунного гепатита, первичного билиарного цирроза или первичного склерозирующего холангита – вопрос об искусственном прерывании беременности решается индивидуально. Высокоактивное аутоиммунное поражение печени сопровождается гипогонадизмом, аменореей и может стать причиной бесплодия. Беременность может оказать иммуномодулирующее влияние на течение всех аутоиммунных заболеваний, поэтому у беременных женщин не наблюдается обострения патологического процесса в печени и становится возможным нормальное завершение беременности (у 74%). Однако у части больных отмечается ухудшение течения заболевания, нарастает активность патологического процесса, развивается печеночная недостаточность, возможны отслойка плаценты и кровотечение [39,40].

Болезнь Вильсона развивается, как правило, в молодом возрасте, сопровождается самопроизвольными абортами или бесплодием. Однако лечение Д-пеницилламином и препаратами цинка при наступлении беременности у этих больных улучшает функциональное состояние печени и восстанавливает репродуктивную способность больной, создает условия для деторождению. Вместе с тем, после рождения ребенка на фоне лечения Д-пеницилламином грудное вскармливание противопоказано [41,42].

При наличии у беременной женщины холелитиаза или калькулезного холецистита беременность усугубляет течение болезни, способствует длительному застою желчи в желчном пузыре и росту конкрементов, особенно во вторую половину беременности, когда давление в брюшной полости резко возрастает и нарушается отток желчи. Все это приводит к тому, что исходно скрытое течение холелитиаза (до беременности) приобретает клинически выраженный характер с приступами желчной колики и диспепсическими явлениями (горечь во рту, тошнота и рвота и др.). При возникновении показаний к холецистэктомии ей должно предшествовать родоразрешение [43,44].

Лечение болезней печени и желчных путей при беременности проводится теми же лекарственными средствами, что и до беременности, но следует по возможности отказаться от лекарств, обладающих гепатотоксическим действием. Так, при вирусных гепатитах противовирусная терапия при наличии беременности не проводится. Можно назначить Гептрал, препараты УДХК (Урсофальк, Урсосан), Хофитол и др. Следует помнить, что назначение фармакопрепаратов беременным при наличии у них различных заболеваний печени – это ответственная задача, а лечащий врач несет личную ответственность за здоровье беременной женщины и еще не родившегося ребенка.

Источник

Внутрипеченочный холестаз беременных. Кузьмин В.Н.

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– Профессор Кузьмин Владимир Николаевич расскажет нам о внутрипеченочном холестазе беременных.

Владимир Николаевич Кузьмин, профессор, доктор медицинских наук:

– Хотелось бы остановиться на важной проблеме – проблеме патологий печени у беременных и, в частности, внутрипеченочном холестазе беременных. Хотелось бы сказать, что в целом отмечается рост различных патологий печени в популяции, и беременные не являются исключением. К сожалению, этой проблемой занимаются разные смежные специалисты: и гастроэнтерологи, и инфекционисты, и, конечно, этой проблемой занимаются акушеры-гинекологи.

. приблизительно того, что имеются довольно тяжелые осложнения при различных формах патологий печени. К сожалению, пациентки, которые уже имеют заболевания печени до беременности, отягощают ситуацию беременности. И наоборот, иногда беременность может способствовать каким-то срывам адаптационных процессов, заболеваниям печени, патологиям печени, вызывая тяжелую акушерскую патологию и осложнения беременности.

В целом, чего мы боимся для матери и плода, когда имеется та или иная патология печени? В первую очередь, развития осложнений печеночной недостаточности в связи с высокой нагрузкой на печень на фоне беременности, особенно когда у пациентки имеются различные хронические заболевания печени.

Также опасность представляет срыв адаптационных процессов с развитием акушерской патологии, как развитие гестозов, преэклампсии, внутрипеченочного холестаза, более тяжелых форм осложнений в виде HELLP-синдрома и развитие плацентарной недостаточности. Также проблемы инфекционного генеза – в первую очередь, инфицирование вирусами гепатита В и С, как во время беременности, так и во время родов. И осложнения различных хронических объемных поражений и образований печени или осложнения, связанные с течением злокачественного опухолевого процесса печени, которое может быть утяжелено самой беременностью.

На сегодняшний день по классификации заболевания печени принято делить на патологии печени, обусловленные беременностью, то есть связанные напрямую с беременностью. В первую очередь, это внутрипеченочный холестаз беременности, это такие тяжелые состояния как острый жировой гепатоз беременных, и различные формы гестозов, преэклампсии, тяжелых форм в виде HELLP-синдрома. Вторая часть – это заболевания печени, не связанные с беременностью. Эту огромную группу представляют вирусные гепатиты, другие инфекции, передающиеся половым путем, ВИЧ-инфекции, герпетическая инфекция, а также общесоматические заболевания – в первую очередь желчнокаменная болезнь. Выделяют еще хронические заболевания печени при беременности, обусловленные, в основном, либо диффузными заболеваниями печени, либо какими-то различными объемными образованиями в области печени.

Появление такого фактора как желтуха зачастую у беременных классифицируется только в одну сторону – это развитие вирусного гепатита. Но, к сожалению, причины могут быть различные, и нельзя сводить понятие желтухи только к развитию вирусного гепатита.

В первую очередь, это связано с надпеченочными факторами, в основном, с развитием гемолиза, HELLP-синдрома как тяжелого осложнения, ДВС-синдрома. Обусловлено увеличением билирубина, других показателей. Конечно, такие тяжелые осложнения, в первую очередь, с точки зрения акушерской тактики направлены на экстренное родоразрешение.

Вторая категория факторов, которыми может быть обусловлена желтуха во время беременности, связана с печеночными факторами. К ним относятся как раз и гепатит, и дистрофия печени, а также внутрипеченочный холестаз беременности, а также различные формы ферментопатии. В основном, связаны именно с изменением уровня ферментов печени: билирубина, и других функциональных проб, что влечет за собой различную тактику ведения таких пациенток.

Третья группа – это подпеченочные факторы, связанные, в основном, с желчнокаменной болезнью и обструкцией желчевыводящих путей, которые купируются, в основном, либо хирургическим, либо консервативным выведением желчи из организма.

На сегодняшний день среди причин нарушений функций печени у беременных две основные причины: это вирусные гепатиты, а также холестаз беременных. Конечно, две эти причины, в основном и образуют всю патологию функций печени у беременных, и в основном приходится дифференцировать между этими составляющими. Поэтому в обязательный комплекс обследования беременных женщин должно входить более расширенное понятие обследования, в первую очередь, на вирусные гепатиты. Не только на Hbs-антиген, который больше применяется и на который обследуются беременные женщины, а более детализированная ситуация, потому что, к сожалению, просто по общим маркерам как гепатита В, так и гепатита С не всегда представляется возможным выработка тактики ведения беременных, как во время беременности, так и решение вопроса о родоразрешении.

Также необходимо расширение вопросов об обследовании беременных пациенток с точки зрения биохимического исследования, связанного с определением различных показателей биохимического состава крови. Но здесь хочется сказать, что некоторые изменения биохимических показателей иногда меняются в зависимости от срока беременности или на фоне беременности. Речь идет о следующих показателях: альбумин может снижаться примерно на 20%, это тоже нужно иметь в виду; это щелочная фосфатаза, которая может повышаться; это холестерин. Из различных форм глобулинов могут несколько снижаться гамма-глобулины. Неизменные показатели, которые, мы считаем, надо обобщать и акцентировать внимание у беременных женщин: в первую очередь, это показатели билирубина; это показатели ферментов печени АЛТ и АСТ; это различные формы триглицеридов, которые могут тоже, кстати, повышаться, но незначительно с увеличением сроков беременности; и другие показатели биохимического состава крови, на основании которых можно заподозрить или поставить диагноз о различных изменениях функций печени.

В частности, по частоте развития на сегодняшний день среди беременных присутствует большое количество женщин, у которых диагностируется такое понятие как внутрипеченочный холестаз беременных – это дистрофическое поражение печени, обусловленное именно чувствительностью гепатоцитов к половым гормонам, в основном эстрогенам, во время беременности. Эта ситуация возникает на фоне беременности, и после родоразрешения внутрипеченочный холестаз и его симптомы постепенно исчезают. В основном, по частоте возникновения внутрипеченочного холестаза больше характерно развитие во второй половине беременности, и даже после 30 недель беременности.

С точки зрения различного написания диагнозов иногда фигурирует как понятие внутрипеченочного холестаза, как холестатический гепатоз беременности, как идиопатическая внутрипеченочная желтуха беременных. Но по классификации МКБ-10 все это поражения печени во время беременности, родов или послеродовом периоде.

На сегодняшний день различные степени тяжести внутрипеченочного холестаза классифицируются в основном по тяжести заболевания: это легкая степень, среднетяжелая и тяжелая. Врачам, в основном, приходится иметь дело со средней тяжестью либо с тяжелой формой внутрипеченочного холестаза.

Хочется сказать о нескольких факторах, которые предрасполагают развитие внутрипеченочного холестаза и на которые иногда необходимо обращать внимание при поступлении таких женщин в различные стационары, в частности, в родильные дома. В первую очередь, имеется генетически обусловленная повышенная чувствительность гепатоцитов, и это является генетически детерминированным заболеванием. Внутрипеченочный холестаз, в основном, передается по материнской линии, поэтому из анамнеза тоже можно обращать внимание на эти факторы. Возможно наличие врожденного дефекта синтеза ферментов и врожденный дефект синтеза желчных кислот, вследствие чего и происходит такая атипичная реакция.

Далее хотелось бы обратить внимание врачей на рецидивирующий характер внутрипеченочного холестаза при повторных беременностях. Поэтому, если женщина в повторной беременности или повторно родящая, обязательно надо обратить внимание, не было ли похожих клинических симптомов, проявлений холестаза у данной беременной в предыдущих беременностях.

Клинические проявления, в основном, характеризуются развитием холестаза как во втором, так и в третьем триместре беременности. Причем имеется тенденция к нарастанию клинических проявлений ближе к родам, и полное исчезновение их после родоразрешения.

Однако данная патология может иметь за собой и осложнения с точки зрения акушерской патологии. Это, в первую очередь, конечно, развитие большого количества осложнений в виде прерывания беременности, в основном, на позднем сроке с развитием преждевременных родов, с развитием состояния дистресс-синдрома плода, и воздействие на плацентарный комплекс, и в целом на беременность, может вызывать даже гибель плода на поздних сроках.

Для оценки клинических проявлений необходимо оценивать, в первую очередь, ситуации, связанные с женщинами после 20 недель, но чаще холестатический гепатоз дебютирует все-таки после 30-й недели беременности. В первую очередь, нужно обращать внимание на такое клиническое проявление как кожный зуд, который может быть как легкой степени интенсивности, так и выраженной, и тяжелой интенсивности. Причем кожный зуд намного опережает развитие желтухи, иногда желтуха может не развиваться. Мы рекомендуем делать акцент именно на том, что для холестатического гепатоза беременных не характерны увеличение печени и селезенки, не характерны различные виды интоксикации и отсутствуют диспепсический синдром и болевой синдром, и общее состояние женщины не страдает. Вот этот дисбаланс, когда имеются выраженные проявления, например, кожного зуда, и при этом женщина себя чувствует хорошо, это как раз и является одним из клинических проявлений внутрипеченочного холестаза беременных. Однако ВХБ необходимо дифференцировать с другими формами возможной холестатической реакции и развития, в том числе и желтухи, в первую очередь, с холестатической формой острого вирусного гепатита, с лекарственным гепатитом и различными формами хронических заболеваний печени.

Дифференциальная диагностика на сегодняшний день как в амбулаторном режиме, так и в стационаре, в основном, дифференцируется с вирусным гепатитом у беременных; с таким тяжелым осложнением беременности как острый жировой гепатоз беременных, где требуется именно экстренное разрешение; а также с тяжелыми формами гестоза, такими как HELLP-синдром. В целом, хочется подчеркнуть то, что при дифференциальной диагностике для холестатического гепатоза, в отличие от других, характерно то, что повышение тех же ферментов не является слишком высоким. Да, они повышаются, но не так высоко как, например, при вирусном гепатите. И так же отличиями является то, что изменения в свертываемости крови больше характерны для других форм, в первую очередь, для жирового гепатоза, чем для холестатического гепатоза, а для холестаза беременных больше превалирует в сторону клиники кожного зуда.

При развитии холестаза у беременных после родоразрешения обычно нормализуются лабораторные показатели в течение первых суток, иногда в течение первой недели, в зависимости от течения данного заболевания. Если холестаз беременных развивается намного раньше во время беременности, то обычно имеется тенденция к утяжелению в сторону каких-то осложнений, в первую очередь преждевременных родов, а также возможность осложнения, опасного для нас, акушеров-гинекологов – это кровотечение в родах, в основном обусловленное недостаточностью витамина К. Поэтому таких пациенток надо очень внимательно обследовать и оценивать с точки зрения как ведения беременности, так и с точки зрения ведения родов, оценивая и факторы риска, которые на сегодняшний день имеются, в том числе не только анамнестические – многоплодная беременность тоже может давать осложнение в виде холестаза беременных.

С точки зрения постановки диагноза внутрипеченочный холестаз позволяет нам устанавливать диагноз на основании концентрации сывороточных желчных кислот. Это наиболее оптимальный маркер для холестаза беременных, на основании которого можно поставить диагноз внутрипеченочного холестаза и дальше решать вопрос о дальнейшей тактике ведения такой пациентки. Также к маркерам внутрипеченочного холестаза относится повышение щелочной фосфотазы, которая является одним из маркеров холестаза; повышение гамма-глутамилтрансферазы; возможно изменение альфа-, бета-глобулинов, повышение билирубина, триглицеридов, и возможно незначительное снижение альбумина; гамма-глутамилтранспептидаза может оставаться даже в пределах нормы. В связи с этим, на наш взгляд, только комплексное лабораторное обследование позволяет четко поставить данный диагноз. Что касается повышения активности ферментов АЛТ, АСТ, то здесь может быть повышение от незначительного до значительного. Но при значительном повышении ферментов (более, чем в 10 раз от нормы) необходимо в первую очередь дифференцировать с острым вирусным гепатитом.

Как я уже сказал, при длительном течении холестаза у беременных возможно снижение содержания витамина К, которое напрямую коррелирует со снижением концентрации протромбина, что может вызывать или иногда вызывает тяжелые акушерские осложнения в виде акушерских кровотечений. Поэтому в плане и в тактике ведения таких пациенток обязательно должен быть осуществлен прогноз по возможным осложнениям не только в беременности, но и во время родов, в частности, по развитию послеродового кровотечения; или должны предприниматься определенные шаги для профилактики кровотечения в родах и послеродовом периоде.

Что касается дополнительных методов обследования, в частности ультразвукового исследования печени и желчевыводящих путей, то здесь не представляется возможным поставить этот диагноз в связи с отсутствием каких-то специфических изменений при ультразвуковом исследовании.

Лечение внутрипеченочного холестаза. Конечно, целью лечения является, в первую очередь, купирование симптомов холестаза беременных, исчезновение и купирование симптомов угрозы прерывания беременности и улучшение маточно-плацентарного кровотока. Это является основными пунктами для лечения, и в связи с тем, что холестаз беременных, который возникает на фоне беременности, обусловлен беременностью, добиваться полностью исчезновения возможных симптомов не всегда представляется возможным. Но максимально купировать эти симптомы и самое главное пролонгирование беременности до нормального срока родов – это основная наша задача.

Методы лечения. Из немедикаментозных методов лечения возможно применение различных эфферентных методов лечения, которые позволяют элиминировать какие-то соединения, но на сегодняшний день все-таки основными методами медикаментозного лечения являются гепатопротекторы, холеретики, антиоксиданты.

Оценка эффективности лечения. В первую очередь, это исчезновение кожного зуда или его интенсивности, или улучшение с точки зрения снижения интенсивности кожного зуда как клинического симптома, на основании которых мы можем определить эффективность лечения. Во-вторых, это снижение биохимических показателей: снижение уровня первичных желчных кислот и активности щелочной фосфотазы, гамма-глутамилтрансферазы, ферментов печени и билирубина. Третье: исчезновение симптомов угрозы прерывания беременности и пролонгирование ее, а также снижение частоты как невынашивания беременности, снижение частоты преждевременных родов и рождение здоровых детей без каких-то перинатальных заболеваний и осложнений.

На сегодняшний день имеет место распространенная терапия с применением урсодезоксихолевой кислоты, в частности препаратом Урсосан, для применения эффективной терапии холестаза, и в частности холестаза беременных. Данным препаратом в нашей клинике мы пользуемся уже давно у беременных женщин, он показал довольно хорошие результаты. Этот препарат может применяться именно у беременных женщин, не является противопоказанием для беременности, что в ряду ограниченного применения препаратов, в частности гепатопротекторов, нам позволяет бороться с внутрипеченочным холестазом беременных. При применении данного препарата в течение определенного времени снижаются как клинические симптомы с точки зрения развития кожного зуда, исчезновение проявлений кожного зуда, а также снижается уровень желчных кислот в крови.

Достоинством препаратов урсодезоксихолевой кислоты все-таки является возможность применения во время беременности в связи с низким развитием побочных эффектов и отсутствием каких-либо поражений для плода. Эти препараты ходят в категорию В по классификации FDA, где показан низкий риск воздействия препаратов на развитие патологий плода. На основании многочисленных опытов клиник мира, и в частности нашей клиники, препараты урсодезоксихолевой кислоты (препарат Урсосан, в частности) уменьшают и кожный зуд, нормализуют биохимические показатели, что очень важно для пролонгирования беременности таких женщин и рождения детей в нормальном сроке беременности, а также возможности добавления в комбинацию препаратов, в том числе для улучшения состояния маточно-плацентарного комплекса.

Применение препарата Урсосан в третьем триместре беременности не вызывало никаких побочных эффектов на основании нашего многочисленного опыта, а также не осложняло и без того тяжелое течение беременности данной пациентки, а только улучшало дополнительное пролонгирование беременности и чаще рожали именно доношенных и здоровых детей.

В целом хочется сказать, что на сегодняшний день для лечения внутрипеченочного холестаза оптимальными являются препараты урсодезоксихолевой кислоты. Также в случаях тяжелого течения холестаза беременных, даже длительного течения холестаза беременных рекомендуется для профилактики осложнений еще введение витамина К за несколько дней до родов с целью снижения риска кровотечения во время родов и послеродовом периоде. Также обязательно лечение фето-плацентарной недостаточности во время беременности с включением различных комплексов препаратов, включая и инфузионную терапию, на основании чего будет как пролонгирование беременности, так и снижение частоты перинатальных осложнений. С учетом того, что мы перешли на новый критерий живорожденности с 22 недель, мы должны даже на маленьких сроках пытаться рожать здоровых детей.

В целом, хочется сказать, что прогноз при холестатическом гепатозе беременных благоприятный. Данная патология полностью исчезает после родов, однако, риск возможных осложнений в виде преждевременных родов и кровотечений врач должен помнить, когда поступает такая женщина или такую пациентку необходимо наблюдать или лечить и дальше проводить ее в течение беременности и родов.

В заключение, мне хотелось бы сказать, что развитие любого патологического состояния в печени у беременных женщин всегда происходит не стандартно, не по акушерским канонам, иногда не по инфекционным канонам, дифференциальная диагностика всегда происходит в какие-то сжатые сроки. При этом, мне хотелось бы обратить внимание, что не всегда в этой ситуации необходим перевод таких пациенток из одного учреждения в другое, потому что любой перевод таких пациенток только ухудшает ситуацию. А вот решительных действий и усилий больше требует именно не инфекционные заболевания печени, особенно болезни печени в третьем триместре беременности.

Источник